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建文元年，刀干孟之乱仍未平息，明惠帝遂拜何福为征虏将军。何福继而攻破敌寨并擒拿刀干孟，招降敌军七万余人。进而分兵平定各山寨，麓川等地得以平定。同年，何福被召还南京，论功升为都督同知，此后在德州练兵，晋升为左都督。之后率部增兵援助盛庸、平安在小河战役的中央军。当时，何福欲用持久战耗损燕军，于是移营灵璧并挖深堑筑高垒以自固；然而其粮运却并燕军所断，计不能成。平安于是分兵进攻，燕王朱棣派精锐骑兵使其部队一份为二。何福不得不开壁来援，却被朱高煦所败。诸将计谋移军淮河以解决粮草问题，密命部队晚上听三声炮声即走。次日，燕军偷袭并发三炮。中央军以为是己方号令，于是争先撤退，遂大乱。燕军趁乱进攻，何福单骑撤退；而平安与陈晖、马溥、徐真、孙成等三十七位将领都被捕。

燕王朱棣即位后，为明成祖。成祖认为何福乃知兵宿将，于是推诚任用他为将领，并聘其甥女徐氏为赵王妃。之后，命何福佩征虏将军印，担任总兵官，镇守宁夏，管制山西、陕西、河南等部队。何福到任后，宣布德意，招徕远民众，塞外个部队纷纷求降。边陲无事，于是他请求设置驿馆、进行屯田与积粮，并定明赏罚法律，为长久计谋。当时有官员进谗言，而朱棣不听，且下诏进行褒慰。永乐五年，改为镇守甘肃。何福治军严格，属下多有不便者。于是朱棣派遣使者告诫何福，须要保护自己，不要被小人离间。次年，何福上书请派遣京师中的蕃将将到北方招降民众。朱棣对其说：“你长期带领蕃、汉兵，恐怕招致很多人的谗言。你是老将，我非常倚重，请不要顾虑。”此外，何福上书请用丝布换马，选其良种进行培养，并设置官至专门进行管理；此后马种繁殖昌盛，此亦是永昌苑牧的起点。次年，本雅失里纠阿鲁台一同入寇，而被瓦剌击败，在胪朐河逃走，准备收复各溃散部队并窥视河西走廊。朱棣下诏命何福进行备战，当时迤北王子、国公、司徒以下十余人帅所部都驻扎到亦集乃，乞求依附明朝。何福上报朝廷，朱棣命右庶子杨荣前往，辅助处理甘肃管理军务，使得该民众均求降于明。何福亲自到亦集乃巡抚，并送其酋长到京城。朱棣嘉奖其功劳，命杨荣在军中封何福为宁远侯，千石禄，并下诏何福在军中有先行后奏的权力。

永乐八年，朱棣亲自北征，并命何福跟从一同出塞。起初，明成祖以何福有才能，宠任其超过其他诸位将领。何福以善于规避嫉嫌，有事不敢专断。当时尝请取西平侯沐英封地进行蓄马，以求繁殖牧养。明成祖则以此非对待功勋国戚的方法，以回绝何福请求。此外何福的各种请求，只要提出就一并批准。当时跟从出征时，屡次违背节度。诸位大臣有称其罪的，何福听后都有怨言。明成祖班师后，左都御史陈瑛再次弹劾何福。何福大惧，随后自缢而亡，爵位被除。而赵王妃亦因此被废。

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